La enfermedad de Alzheimer está ligada al daño mitocondrial
Los investigadores del Instituto Burnham para la investigación médica han demostrado que los ataques a la proteína mitocondiral Drp1 por parte de los radicales libres de óxido nítrico (que provocan una reacción llamada S-nitrosilación), median la neurodegeneración asociada a la enfermedad de Alzheimer. Anteriormente a este estudio, se desconocía el mecanismo por el cual las proteínas de beta amiloide causaban el daño sináptico. Estos hallazgos sugieren que previniendo la S-nitrosilación de Drp1, se podría reducir, o incluso prevenir, la neurodegeneración de los pacientes con Alzheimer. El estudio se ha publicado en la revista “Science”.
El equipo de científicos dirigido por el neurocientífico y neurólogo clínico Stuart A. Lipton, ha demostrado que el Drp1 S-nitrosilado (SNO-Drp1) facilita la fragmentación mitocondrial, dañando las regiones sinápticas de las células nerviosas. Las mitocondrias constituyen los almacenes energéticos de las células y cuando sus funciones se ven comprometidas por una excesiva fragmentación, se produce el daño sináptico y la eventual muerte celular. Las sinapsis son críticas para el aprendizaje y la memoria y su disfunción conduce a la demencia observada en los pacientes de Alzheimer.
“Ahora comprendemos mejor los mecanismos a través de los cuales la proteína beta amiloide produce la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer”, dijo el Dr. Lipton. “Hemos descubierto que el beta amiloide puede generar el óxido nítrico que reacciona con Drp1. Al conseguir identificar a Drp1 como la proteína responsable del daño sináptico, ahora tenemos una nueva diana para nuevos fármacos que podrían ralentizar o detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Drp1 es una enzima que media la fisión o la fragmentación de las mitocondrias. Los investigadores del instituto Burnham han demostrado que una excesiva producción de óxido nítrico provoca la S-nitrosilación de Drp1e induce una fragmentación excesiva de las mitocondrias en las células nerviosas de cultivo.
Los científicos han demostrado también que los multímeros de la proteína beta amiloide, que ya han sido asociados con la enfermedad de Alzheimer, inducen la formación de SNO-Drp1. Además, niveles elevados de SNO-Drp1 se han hallado también en los cerebros humanos de pacientes de Alzheimer pero no en los cerebros de pacientes de Parkinson o en los controles sin enfermedades neurodegenerativas.
Los modelos moleculares confeccionados por el equipo sugirieron que la S-nitosilación de Drp1 causaba la dimerización de la proteína y la activación de la actividad enzimática que induce la fragmentación mitocondrial. Para confirmar esta hipótesis, los científicos demostraron que la interferencia mediante RNA para suprimir Drp1 o una mutación que impedía la actividad de Drp1 inhibía la fragmentación excesiva de las mitocondrias y protegía a las neuronas.
Finalmente, los investigadores demostraron que un Drp1 mutado, carente del sitio de nitrosilación, no inducía la fragmentación mitocondrial y prevenía el daño neuronal. Estos hallazgos sugieren que los multímeros de beta amiloide inducen la generación de óxido nítrico que a su vez reacciona con Drp1 para provocar la fragmentación excesiva de las mitocondrias y el consiguiente daño neuronal.
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